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Vol. 27. Issue S1.
XXIII Congresso Brasileiro de Infectologia
(October 2023)
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XXIII Congresso Brasileiro de Infectologia
(October 2023)
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OTIMIZAÇÃO ORIENTADA POR SUBSTITUIÇÃO BIOISOSTÉRICA DE 4-METOXINAFTALENO-N-ACILHIDRAZONAS COMO ESTRATÉGIA PARA MELHORAR A ATIVIDADE ANTIFÚNGICA CONTRA PARACOCCIDIOIDES SPP.
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Livia do Carmo Silvaa,
Corresponding author
liviacarmo.bio@gmail.com

Corresponding author.
, Amanda Alves de Oliveiraa, Andrew Matheus Frederico Rozadab, Célia Maria de Almeida Soaresa, Flavio Augusto Vicente Seixasb, Bruno Junior Nevesa, Gisele Freitas Gauzeb, Vinícius Alexandre Fiaia Costaa, Maristela Pereiraa
a Universidade Federal de Goiás (UFG), Goiânia, GO, Brasil
b Universidade Estadual de Maringá (UEM), Maringá, PR, Brasil
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Vol. 27. Issue S1

XXIII Congresso Brasileiro de Infectologia

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Introdução/Objetivo

A paracoccidioidomicose (PCM) é uma infecção fúngica sistêmica grave que causa significativa morte e sofrimento, particularmente na América Latina. O tratamento da PCM é limitado por poucas opções farmacológicas que requerem protocolos de administração de longo prazo. Considerando as poucas classes de drogas disponíveis para o tratamento da PCM e o longo tempo de tratamento, o desenvolvimento de novos compostos anti-PCM é relevante. Nesse contexto, 4-metoxinaftaleno-N-acilhidrazonas surge como um andaime promissor para identificação dos novos compostos. Assim, desenvolvermos novos bioisósteros de 4-metoxinaftaleno-N-acilhidrazona com atividade anti-Paracoccidioides usando um pipeline de otimização in silico.

Métodos

Uma série de 4-metoxinaftaleno-N-acilhidrazonas, que já havia sido testada contra Paracoccidioides spp., foi utilizada para desenvolver modelos baseados em forma. Os modelos passaram por validação estatística e foram usados para filtrar uma biblioteca de compostos, que foram ranqueados por meio de funções de pontuação. A análise de docking molecular foi usada para selecionar 6 compostos que foram sintetizados e avaliados biologicamente usando os testes de concentração inibitória mínima (CIM), concentração fungicida mínima (CFM) e citotoxicidade. A similaridade entre o melhor composto identificado com outros compostos testados contra Paracoccidioides spp. e antifúngicos já empregados no tratamento da PCM foi avaliado usando Molecular ACCess System, um sistema de acesso molecular utilizado para realizar pesquisas e análises químicas e biológicas.

Resultados

Usando o protocolo aplicado por nós, priorizamos 6 compostos para síntese e avaliação biológica in vitro. Entre eles, dois compostos (AOS2 e AOS3) mostraram atividade nanomolar contra Paracoccidioides spp. com baixa citotoxicidade (índices de seletividade >2048). Esses compostos não são estruturalmente similares aos antifúngicos empregados no tratamento da PCM.

Conclusão

A metodologia empregada neste trabalho foi eficiente para projetar 4-metoxinaftaleno-N-acilhidrazonas otimizadas. Os compostos AOS3 e AOS2 são candidatos promissores a antifúngicos para o tratamento da PCM. As estruturas destes compostos ainda podem servir como pontos de partida em perspectiva para o desenvolvimento de novos antifúngicos.

Palavras-chave:
N-acilhidrazonas Quimioinformática antifúngico Paracoccidioidomicose
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