Histoplasmose é uma micose com alta endemicidade, porém o diagnóstico necessita de um alto índice de suspeição. O presente relato de caso consiste em uma paciente, sexo feminino, 26 anos, portadora de HIV por transmissão vertical em abandono de tratamento por 5 anos, apresentando CD4 de 11 células/mm3 e carga viral (CV) de 14.584 cópias/mL. Após 2 meses de início de terapia de antirretroviral (TARV), a mesma apresentou aumento de CD4 para 26 células/mm3 e CV indetectável e iniciou quadro de síndrome pancerebelar e piramidal, sendo aventada hipótese de síndrome de reconstituição imune e leucoencefalopatia multifocal progressiva. A punção liquórica foi dentro da normalidade e o PCR para vírus JC foi negativo no líquor cefalorraquidiano (LCR). Ressonância nuclear magnética de crânio evidenciou rombomeningoencefalite. Foi então iniciada corticoterapia com resposta clínica parcial. Durante internação evoluiu com hepatoesplenomegalia, pancitopenia, aumento de ferritina e transaminases, além de hipertrigliceridemia e piora clínica progressiva necessitando de aminas vasoativas, sendo aventada a hipótese diagnóstica de síndrome hematofagocítica. Realizado aspirado de medula óssea, mielocultura e nova punção liquórica. Tanto na medula, quanto no sangue e no LCR evidenciando crescimento de Histoplasma capsulatum. Foi iniciado tratamento com Anfotericina B complexo lipídico por 42 dias, e então, iniciado Itraconazol com programação de manter o tratamento por 1 ano. A paciente evoluiu com melhora clínica importante, inclusive neurológica e segue em desmame de corticoterapia e em uso de TARV, profilaxias e Itraconazol. Descrevemos o caso de uma possível histoplasmose disseminada com acometimento neurológico secundário à síndrome de reconstituição imune e agravada por síndrome hematofagocítica, com boa resposta clínica ao tratamento antifúngico associado à corticoterapia.